【书  名】奥妙化学

【作　者】曹秋娥 著  

【出版者】科学出版社

【索书号】O6-49/3723

【阅览室】自然科学阅览室

内容简介

云南大学化学科学与工程学院、药学院和自然资源药物化学教育部重点实验室的多位一线教师在长期教学科研实践的基础上，汲取国内外同类教材和书籍的特点，以“有趣的化学，有用的分子”为主线，从化学分子的角度，感悟化学的真谛，并编写成一本综合性的化学通识素质教育教材。全书主要包括天然产物、药物、食品、新能源、高分子材料、毒物、日用保健品和化学品等领域的代表分子共七部分内容，49个分子的相关知识，旨在通过对社会发展和人们生活产生重要影响的分子的精彩介绍，以纵横捭阖的风格，揭开化学的神秘面纱，展现化学知识、化学的奥妙和魅力。

《奥妙化学》：

第1章 天然产物中的“明星分子”

什么是天然产物？天然产物顾名思义是指从自然界（植物、动物、昆虫及微生物等）中分离获得的化学物质。天然产物约定俗成的或更为学术的定义是自然界中生物的次生代谢产物即有机化合物。植物中有用成分的使用历史可以追溯到人类的远古时代，例如，神农尝百草，这一记载如果确切，可以说是最早的植物活性成分的人体试验。与植物活性成分使用的历史相比，天然产物研究的历史却只有短短的二百多年时间。尽管时间不长，时至今日，人类已从自然界分离获得并鉴定了数以百万计的天然产物。本章的题目为天然产物中的“明星分子”。为什么要提明星分子？与丰富多彩的世界相对应，天然产物也是一个五彩斑斓的世界，其中也有“明星”，即那些被高度关注和追捧的分子。每一个时代都会有特定的热点分子，这与人们的认知以及社会的需求密切相关。但只有那些历久弥新、长盛不衰的分子才称得上是分子中的“常春藤”，持续地拨动不同时代、不同学科的科学工作者的心弦。在本章中我们挑选了一些天然产物来介绍其发现、分离获取、结构鉴定、功能以及简要的人工合成。

1.1 “鬼臼毒素”的前世今生

在美洲，印第安人用酒浸泡小檗科（Berberidaceae）植物美洲盾叶鬼臼（mayapple， Podophyllum peltatum，图1.1）的根获得一种树脂状混合物用作泻药，同时用作驱虫药。他们发现该树脂也可用作毒杀药物，称为鬼臼树脂（podophyllin），这是一种棕色的含有油、色素及脂质的粉末。早期的欧洲殖民者将鬼臼树脂作为催吐剂，1820 年的《美国药典》就将其收载作为泻药及利胆药，1942 年因其毒性太大而被从药典中剔除。无独有偶，在亚洲，尤其在中国，鬼臼类群植物具有悠久的药用历史，最早可追溯到汉代的《神农本草经》中，以“鬼臼”之名记载。中国民间主要用其治疗蛇咬伤、痈疖肿毒等症[1]。

鬼臼毒素是一种有毒物质，是鬼臼树脂中的活性成分。鬼臼毒素的纯品最早由欧洲药物学家于1881 年从鬼臼树脂（podophyllin）中分离获得[2]，一般而言占原植物根干重的0.3%~3%，因为其毒性，同时按照天然产物来源命名的习惯（植物名+化学俗名）被命名为podophyllotoxin（鬼臼毒素）。鬼臼毒素在小檗科植物，包括八角莲属（Dysosma Woodson）、足叶草（鬼臼）属（Podophyllum L.）、桃儿七属（Sinopodophyllum Ying）和山荷叶属（Diphylleia Michx.）植物中均有分布。广义来讲鬼臼毒素在天然产物化学的分类上属于木质素（lignin）类型化合物（更细的分类称木脂素lignan）。广义的木质素即植物中的多酚化合物的聚合体或者衍生物，木脂素一般指以苯环连接三个碳的直链烃为结构单元二聚的植物次生代谢产物[3]。鬼臼毒素属于芳基四氢萘环系的木脂素，其分子式为C22H22O8。尽管其纯品分离获得较早，但直到1932 年才经过元素分析及化学降解等手段提出了其平面结构[4，5]，见图 1.2。其后不少化学家又从鬼臼树脂中分离获得了不少结构类似的化合物，由于鬼臼毒素的生物活性触发了对其化学结构进一步的研究并于1950年提出了鬼臼毒素正确的平面结构式[6]。1953 年Schrecker 和Hartwell 确认了鬼臼毒素的相对立体化学，之后又将鬼臼毒素降解到已知的光学活性化合物并进行旋光度比较后于1956 年正式鉴定出其立体化学结构[7，8]。值得一提的是在20 世纪60 年代以前，我们今天习以为常的波谱学方法和技术手段尚未发展出来，当时天然产物的结构鉴定是一件非常辛苦的工作，要做很多的化学降解或者是衍生化工作。一种天然产物的结构鉴定从分离获得纯品到提出正确的立体结构通常要花费多年的时间。对于天然产物的微量成分而言基本上就没有鉴定出结构的机会。今天，由于化学、物理学以及计算机科学的长足进步使得用于分子结构鉴定的手段不断增强，鉴定方法发生了本质的变化。鉴定一个分子的精确分子量可采用高分辨质谱，得到分子中原子之间的连接方式可以依赖于高分辨核磁共振，其空间的相对位置和关系也可用高分辨核磁共振技术来解决。可以用圆二色散光谱结合计算化学来解决一个基团在空间排布的绝对构型，对于可以结晶的分子而言还可以用X 射线单晶衍射来确定其空间的相对构型和绝对构型。一个天然产物从获得纯品到结构鉴定的时间大为缩短，通常情况下可在几天到一个月的时间内解决。但即便在化学分析仪器设备高度发达的今天，对于分离获得的一些结构复杂、不结晶的微量天然产物成分而言，结构鉴定错误的情况也还会时有发生。

鬼臼毒素的分子很特别，有五个环（见图1.2），其中E 环几乎与其他四个环垂直，有四个相邻的手性碳，CD 环涉及的四个手性碳空间关系遵循trans（反式C1-C2）-trans（反式C2-C3）-cis（顺式C3-C4）排布。值得一提的是鬼臼毒素含有热力学不稳定的一个反式稠合的五元内酯环，这是其具有高生物活性的重要构型因素之一。例如，鬼臼苦素（又称苦鬼臼毒素，picropodophyllotoxin）的活性就远不如鬼臼毒素。天然的鬼臼毒素是无色的晶体，熔点一般为157~160？C，比旋光度。上文中我们说过鬼臼毒素属于木质素（lignin），但文献中更多地用木脂素（lignan）来归纳通常具有光学活性的含苯丙素结构单元的这一系列小分子化合物。木脂素的植物体内功能目前还没有定论，一般认为是植物对付病害及虫害的植物抗毒素。从生物合成的角度来看拥有相同基本结构单元的木质素和木脂素可能均是从苯丙氨酸衍生物开始来进行生物合成的，但得到肉桂醇衍生物例如松柏醇（coniferyl alcohol）之后合成途径开始不同。木质素可能经随机的自由基途径聚合而得，而木脂素则可能经酶催化控制的单电子氧化二聚成松脂素（pinoresinol）开始，见图1.3[9，10]。

前面提到鬼臼树脂因为毒性太大的原因于1942 年被从《美国药典》中删除。但有趣的是药物学家同时在1942 年确证了鬼臼毒素对性病尖锐湿疣的治疗效果，之后，鬼臼树脂或鬼臼毒素制剂成为治疗尖锐湿疣最有效的药物之一。今天，鬼臼毒素仍然是世界卫生组织（WHO）推荐的治疗尖锐湿疣的重要药物。鬼臼毒素在抗癌研究方面的一个重要里程碑是1946 年发现鬼臼毒素在细胞有丝分裂过程中对微管蛋白的选择性抑制作用，可以阻止细胞有丝分裂中期微管束形成[11]。这一结果引起很多的药物化学家和制药公司对鬼臼毒素的浓厚兴趣。但接下来的研究令人失望，鬼臼毒素对癌细胞和正常细胞没有选择性，会损伤正常细胞、引起胃肠严重不适等。太大的毒性制约了鬼臼毒素在治疗恶性肿瘤中的应用。幸运的是，药物化学家并没有停止对鬼臼毒素衍生物的成药性研究，20 世纪60 年代，瑞士Sandoz（山德士）公司先后合成了鬼臼毒素的4-去甲基-4-表鬼臼毒素的β-D-葡萄糖衍生物即VP-16（etoposide）和VM-26（teniposide）两种衍生物[12]（图1.4），这两种衍生物的作用机理与母体化合物鬼臼毒素不同，它们是拓扑异构酶（topoisomerase）的强抑制剂。1983 年VP-16 被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在北美上市用于癌症的治疗。

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